Para esta oportunidad, he traído un ensayo elaborado en conjunto con un grupo de mis estudiantes de medicina, semillas de los futuros investigadores que tomaran las riendas de la investigación médica en nuestro país..... - Un verdadero placer trabajar con ellas ! -, sin mas preámbulos:
Camila Andrea Camacho Ramos(1), Laura Fernanda Gilón Córdoba (1), Andrea Carolina Güechá Sánchez (1), Diana Carolina Manrique Guerrero (1), Kimberly Loreine Horta Alfaro (1), Alfredo Uribe Ardila (2)
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(1) Estudiantes de la Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, (2) Docente Biología Celular y Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada.
Resumen
La
fucosidosis descrita en 1966 por Durand y Colbs, es una enfermedad de depósito
lisosomal hereditaria de tipo autosómica recesiva causada por un defecto en la enzima α-L fucosidasa, que
lleva a la acumulación de glicoproteínas, glicolipidos y olicosacaridos ricos
en fucosa en distintos tejidos generando lesión celular. Esta enfermedad se ha
clasificado en dos tipos según la edad de aparición, aunque actualmente se ha
descrito un punto intermedio. El cuadro clínico suele manifestarse como retraso
psicomotor, infecciones a repetición, fascies toscas, convulsiones,
hepatoesplenomegalia y en el tipo II existe una particularidad dada por la
aparición de angioqueratomas. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se realiza
mediante exámenes de laboratorio y estudios bioquímicos, en especial mediante
análisis enzimático. Respecto al tratamiento aun hace falta implementar nuevas
estrategias para el manejo, considerando las necesidades socioeconómicas de la
población afectada y la calidad de vida de los pacientes que sufren de esta
enfermedad.
____________
Introducción.
Siguiendo entonces el concepto de Errores Innatos del Metabolismo (EIM), La fucosidosis es una enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva, perteneciente al grupo de las oligosacaridosis, que ocurre por deficiencia de la α-L fucosidasa (EC 3.2.1.51), resultando en la acumulación de glicoconjugados fucosilados en los tejidos (Ver figura), comprometiendo tanto tejido nervioso central como periférico. Los pacientes presentan un importante deterioro neurológico, facies toscas, retraso en el desarrollo psicomotor con alto deterioro mental progresivo, entre otros. Menos de 120 casos han sido reportados en la literatura a partir de su primera descripción en 1966 (2,3).
 |
| Ruta Catabólica para Glicoproteínas. Se observa la acción enzimática de diferentes glicosidasas que actúan en la modificación de N-glicoconjugados. (Tomado y modificado de Michalski, J. C., & Klein, A. (1999). Glycoprotein lysosomal storage disorders: α-and β-mannosidosis, fucosidosis and α-N-acetylgalactosaminidase deficiency. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1455(2), pagina 71.) |
La fucosidosis
hace parte de grupo de enfermedades agrupadas en la definición de alteraciones del
metabolismo lisosomal, un conjunto de desórdenes hereditarios que compromete la
acción catalítica de enzimas lisosómicas específicas, todas ellas con
características clínicas y radiológicas similares, entre las cuales
encontramos:
·
Las mucopolisacaridosis (Clasificadas de I a
VII según el tipo de deficiencia Enzimática)
·
Las Mucolipidosis: La sialidosis, la enfermedad
de células con inclusiones y la pseudolipodistrofia de Hurler.
·
Oligosacaridosis: la gangliosidosis por GM1,
manosidosis, aspartilglucosaminuria y la
fucosidosis (4)
La
fucosidosis hace parte de los desórdenes identificados en la literatura mundial
como Glicoproteinosis, una enfermedad Huerfana* de curso crónico y debilitante de la cual hasta la fecha solo se han reportado dos casos en nuestro país.(1,5).
Se
presenta entonces a la comunidad académica y científica el presente documento,
que consiste esencialmente en una revisión de los principales aspectos de la
enfermedad, desde sus características genéticas, epidemiológicas, su
sintomatología, el diagnóstico, y recientes propuestas de abordaje terapéutico.
GENÉTICA
La
fucosidosis, es un raro desorden autosómico recesivo de depósito lisosomal
causa por la deficiencia de la alfa
L-fucosidasa en todos los tejidos. Esto resulta en la acumulación
de diferentes productos que contienen fucosa incluyendo principalmente
glicoasparraginas, glicolípidos, mucopolisacáridos y oligosacáridos (2,6).
La
alfa L-fucosidasa humana (Un homotetramero compuesto de Unidades de 50 a 60
kDa.), tiene como función escindir la fucosa desde el extremo no reductor de
los productos ya descritos, como también está relacionada a la escisión
terminal de la fucosa ligada a residuos de galactosa mediante enlaces α(1–2) y fucosa
unida a residuos de N-acetilglucosamina por medio de enlaces α(1 -3) (1-4) o
(1-6) en glicoproteínas y glicolípidos(6).
_________________________
* En Colombia se considera enfermedad huérfana a aquella patología con una prevalencia menor de 1 por cada 5.000 habitantes, Ley 1392 de 2010/Ley 1438 de 2011).
_________________________
En la
enfermedad como tal, la deficiencia se da por un daño localizado en el gen
FUCA1 (Ubicación: Cromosoma 1, p.36.1-p.34.1). La secuencia compilada del gen
codifica una proteína de 461 aminoácidos compuesta por una señal amino
peptídica de 22 aminoácidos y una enzima madura de 439 aminoácidos, el gen está
compuesto por ocho Exones que abarcan 23kb. Poder determinar la estructura del
gen y la secuencia de las codificaciones permitió dar lugar a explicaciones de
las mutaciones que producían la enfermedad en familias que no tenían
antecedentes similares. Se encuentran identificadas 22 mutaciones en los
distintos exones, donde la mutación más frecuente es la transición de C a T que
resulta en la generación de un codón no legible (CAACTAA en el codón 422).
También se encuentran otros tipos de mutaciones como intercambios de bases que
llevan a la formación de codones de parada prematuros y mutaciones por
desplazamiento de marco de lectura (6,7).
En un
principio se especuló que las diferencias fenotípicas entra las dos
presentaciones de la enfermedad descritas hasta la fecha (tipo I y tipo II)
estaban relacionadas con el tipo de mutación genómica que presentaban, sin
embargo los distintos estudios que identificaron diversas mutaciones se
acompañaron de una alta heterogeneidad fenotípica que dificultó la clasificación
clínica de los rasgos de cada uno de los fenotipos descritos de la enfermedad
(7,8).
MANIFESTACIONES
CLINICAS
La
deficiencia enzimática y el consecuente acumulo de material no degradado son
los principales responsables de las manifestaciones clínicas que se aprecian en
esta enfermedad (9) y que se presentan de manera sistemática, en concordancia a
esto se ha clasificado la alteración en tipo I y tipo II según la edad de
aparición y la severidad de su sintomatología (10).
La
forma infantil de la fucosidosis o también llamada tipo I es la presentación
más severa de la entidad y puede llegar a causar la muerte durante la primera
década de la vida, su mortalidad se ha relacionado con la manifestación
temprana de los hallazgos clínicos. En ese sentido, un estudio de casos
reportados desde Túnez mostró seis familias, donde cuatro pacientes en quienes
se manifestó la enfermedad antes del primer año de vida tuvieron una
supervivencia máxima de cinco años (9).
Esta
variante clínica temprana de la enfermedad, suele presentarse niños de 0 a 5
años, quienes pueden llegar a cursar con infecciones recurrentes y retraso
mental (9,11). La presentación inicial se caracteriza por retraso
psicomotor, acompañado en algunos casos
de pérdida de la audición(10), infecciones crónicas especialmente del tracto
respiratorio(9,11), convulsiones, facies toscas y hepatoesplenomegalia, esta
última puede estar ausente y se encuentra en el 40% de los pacientes. El curso
natural de la enfermedad provoca acumulación de productos de degradación en el
sistema conectivo que lleva a debilidad muscular, hipertonía, disostosis
múltiple y cuadriplejia espática progresiva; los hallazgos oftalmológicos como
microaneurismas o vasos conjuntivales tortuosos no son comunes, a diferencia de
los hallazgos observados en las mucopolisacaridosis. (9).
________
El enfoque clínico no es sencillo, se encuentran situaciones
clínicas que son compartidas por otras alteraciones lisosomales, de tal manera
que me atrevo a complementar el artículo de mis estudiantes con un diagrama de
flujo de Shaukat, R., et al 2016, que fue publicado tiempo después de que este
manuscrito estaba en fase final revisión:
 |
| Enfoque diagnostico de la Disostosis múltiple. Tomado de Shaukat, R., Raza, S. M., Yuns, Z. M., Omar, A., & Afroze, B. (2016). Alpha-fucosidosis–Two brothers presenting with dysostosis multiplex. Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 17(3), 243-246. |
_______
Bien, con esta introducción al articulo y una tabla adicional muy útil que podrá apoyar el enfoque diagnostico de estos pacientes, dejo el siguiente enlace a Memorias en Biomédica
(Carpeta, Errores Innatos del Metabolismo).
https://sites.google.com/site/memoriasenbiomedicas/home/errores-innatos
Referencias
(corresponden a todas las registradas en el articulo).
Referencias
(corresponden a todas las registradas en el articulo).
1.
Ley No. 1392 - 2 Julio 2010
Por medio de la cual se reconocen las enfermedades huerfanas como de especial
interes y se adoptan normas tendientes a garantizar la proteccion social por
parte del estado colombiano a lapoblación que padece de enfermedades huerfanas
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