Fucosidosis: Revisión

Para esta oportunidad, he traído un ensayo elaborado en conjunto con un grupo de mis estudiantes de medicina, semillas de los futuros investigadores que tomaran las riendas de la investigación médica en nuestro país..... - Un verdadero placer trabajar con ellas ! -, sin mas preámbulos:

Camila Andrea Camacho Ramos(1), Laura Fernanda Gilón Córdoba (1), Andrea Carolina Güechá Sánchez (1), Diana Carolina Manrique Guerrero (1), Kimberly Loreine Horta Alfaro (1), Alfredo Uribe Ardila (2)

^{____________________}

(1) Estudiantes de la Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, (2) Docente Biología Celular y Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada.

Resumen

La fucosidosis descrita en 1966 por Durand y Colbs, es una enfermedad de depósito lisosomal hereditaria de tipo autosómica recesiva causada por un defecto en la enzima α-L fucosidasa, que lleva a la acumulación de glicoproteínas, glicolipidos y olicosacaridos ricos en fucosa en distintos tejidos generando lesión celular. Esta enfermedad se ha clasificado en dos tipos según la edad de aparición, aunque actualmente se ha descrito un punto intermedio. El cuadro clínico suele manifestarse como retraso psicomotor, infecciones a repetición, fascies toscas, convulsiones, hepatoesplenomegalia y en el tipo II existe una particularidad dada por la aparición de angioqueratomas. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se realiza mediante exámenes de laboratorio y estudios bioquímicos, en especial mediante análisis enzimático. Respecto al tratamiento aun hace falta implementar nuevas estrategias para el manejo, considerando las necesidades socioeconómicas de la población afectada y la calidad de vida de los pacientes que sufren de esta enfermedad.

____________

Introducción.

Siguiendo entonces el concepto de Errores Innatos del Metabolismo (EIM), La fucosidosis es una enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva, perteneciente al grupo de las oligosacaridosis, que ocurre por deficiencia de la α-L fucosidasa (EC 3.2.1.51), resultando en la acumulación de glicoconjugados fucosilados en los tejidos (Ver figura), comprometiendo tanto tejido nervioso central como periférico. Los pacientes presentan un importante deterioro neurológico, facies toscas, retraso en el desarrollo psicomotor con alto deterioro mental progresivo, entre otros. Menos de 120 casos han sido reportados en la literatura a partir de su primera descripción en 1966 (2,3).

Ruta Catabólica para Glicoproteínas. Se observa  la acción enzimática de diferentes glicosidasas que actúan en la modificación de N-glicoconjugados. (Tomado y modificado de Michalski, J. C., & Klein, A. (1999). Glycoprotein lysosomal storage disorders: α-and β-mannosidosis, fucosidosis and α-N-acetylgalactosaminidase  deficiency. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1455(2), pagina 71.)

La fucosidosis hace parte de grupo de enfermedades agrupadas  en la definición de alteraciones del metabolismo lisosomal, un conjunto de desórdenes hereditarios que compromete la acción catalítica de enzimas lisosómicas específicas, todas ellas con características clínicas y radiológicas similares, entre las cuales encontramos:

·         Las mucopolisacaridosis (Clasificadas de I a VII según el tipo de deficiencia Enzimática)

·         Las Mucolipidosis: La sialidosis, la enfermedad de células con inclusiones y la pseudolipodistrofia de Hurler. 

·         Oligosacaridosis: la gangliosidosis por GM1, manosidosis, aspartilglucosaminuria y la fucosidosis (4)

La fucosidosis hace parte de los desórdenes identificados en la literatura mundial como Glicoproteinosis, una enfermedad Huerfana* de curso crónico y  debilitante de la cual hasta la fecha solo se han reportado dos casos en nuestro país.(1,5).

Se presenta entonces a la comunidad académica y científica el presente documento, que consiste esencialmente en una revisión de los principales aspectos de la enfermedad, desde sus características genéticas, epidemiológicas, su sintomatología, el diagnóstico, y recientes propuestas de abordaje terapéutico.

GENÉTICA

La fucosidosis, es un raro desorden autosómico recesivo de depósito lisosomal causa por la deficiencia de la alfa L-fucosidasa en todos los tejidos. Esto resulta en la acumulación de diferentes productos que contienen fucosa incluyendo principalmente glicoasparraginas, glicolípidos, mucopolisacáridos y oligosacáridos (2,6).

La alfa L-fucosidasa humana (Un homotetramero compuesto de Unidades de 50 a 60 kDa.), tiene como función escindir la fucosa desde el extremo no reductor de los productos ya descritos, como también está relacionada a la escisión terminal de la fucosa ligada a residuos de galactosa mediante enlaces α(1–2) y fucosa unida a residuos de N-acetilglucosamina por medio de enlaces α(1 -3) (1-4) o (1-6) en glicoproteínas y glicolípidos(6).

_________________________

* En Colombia se considera enfermedad huérfana a aquella patología con una prevalencia menor de 1 por cada 5.000 habitantes, Ley 1392 de 2010/Ley 1438 de 2011).

_________________________

En la enfermedad como tal, la deficiencia se da por un daño localizado en el gen FUCA1 (Ubicación: Cromosoma 1, p.36.1-p.34.1). La secuencia compilada del gen codifica una proteína de 461 aminoácidos compuesta por una señal amino peptídica de 22 aminoácidos y una enzima madura de 439 aminoácidos, el gen está compuesto por ocho Exones que abarcan 23kb. Poder determinar la estructura del gen y la secuencia de las codificaciones permitió dar lugar a explicaciones de las mutaciones que producían la enfermedad en familias que no tenían antecedentes similares. Se encuentran identificadas 22 mutaciones en los distintos exones, donde la mutación más frecuente es la transición de C a T que resulta en la generación de un codón no legible (CAACTAA en el codón 422). También se encuentran otros tipos de mutaciones como intercambios de bases que llevan a la formación de codones de parada prematuros y mutaciones por desplazamiento de marco de lectura (6,7).

En un principio se especuló que las diferencias fenotípicas entra las dos presentaciones de la enfermedad descritas hasta la fecha (tipo I y tipo II) estaban relacionadas con el tipo de mutación genómica que presentaban, sin embargo los distintos estudios que identificaron diversas mutaciones se acompañaron de una alta heterogeneidad fenotípica que dificultó la clasificación clínica de los rasgos de cada uno de los fenotipos descritos de la enfermedad (7,8). 

MANIFESTACIONES CLINICAS

La deficiencia enzimática y el consecuente acumulo de material no degradado son los principales responsables de las manifestaciones clínicas que se aprecian en esta enfermedad (9) y que se presentan de manera sistemática, en concordancia a esto se ha clasificado la alteración en tipo I y tipo II según la edad de aparición y la severidad de su sintomatología (10).

La forma infantil de la fucosidosis o también llamada tipo I es la presentación más severa de la entidad y puede llegar a causar la muerte durante la primera década de la vida, su mortalidad se ha relacionado con la manifestación temprana de los hallazgos clínicos. En ese sentido, un estudio de casos reportados desde Túnez mostró seis familias, donde cuatro pacientes en quienes se manifestó la enfermedad antes del primer año de vida tuvieron una supervivencia máxima de cinco años (9).

Esta variante clínica temprana de la enfermedad, suele presentarse niños de 0 a 5 años, quienes pueden llegar a cursar con infecciones recurrentes y retraso mental (9,11). La presentación inicial se caracteriza por retraso psicomotor,  acompañado en algunos casos de pérdida de la audición(10), infecciones crónicas especialmente del tracto respiratorio(9,11), convulsiones, facies toscas y hepatoesplenomegalia, esta última puede estar ausente y se encuentra en el 40% de los pacientes. El curso natural de la enfermedad provoca acumulación de productos de degradación en el sistema conectivo que lleva a debilidad muscular, hipertonía, disostosis múltiple y cuadriplejia espática progresiva; los hallazgos oftalmológicos como microaneurismas o vasos conjuntivales tortuosos no son comunes, a diferencia de los hallazgos observados en las mucopolisacaridosis. (9).

________

El enfoque clínico no es sencillo, se encuentran situaciones clínicas que son compartidas por otras alteraciones lisosomales, de tal manera que me atrevo a complementar el artículo de mis estudiantes con un diagrama de flujo de Shaukat, R., et al 2016, que fue publicado tiempo después de que este manuscrito estaba en fase final revisión:

Enfoque diagnostico de la Disostosis múltiple. Tomado de Shaukat, R., Raza, S. M., Yuns, Z. M., Omar, A., & Afroze, B. (2016). Alpha-fucosidosis–Two brothers presenting with dysostosis multiplex. Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 17(3), 243-246.

_______

Bien, con esta  introducción al articulo y una tabla  adicional muy útil que podrá apoyar el enfoque diagnostico de estos pacientes, dejo el siguiente enlace a Memorias en Biomédica 

(Carpeta, Errores Innatos del Metabolismo). 

https://sites.google.com/site/memoriasenbiomedicas/home/errores-innatos


Referencias

(corresponden a todas las registradas en el articulo).

1.             Ley No. 1392 - 2 Julio 2010 Por medio de la cual se reconocen las enfermedades huerfanas como de especial interes y se adoptan normas tendientes a garantizar la proteccion social por parte del estado colombiano a lapoblación que padece de enfermedades huerfanas [Internet]. [cited 2015 Nov 18]. Available from: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/DE/DIJ/ley-1392-de-2010.pdf

2.             Resolución Número 02048 9 Junio 2015 [Internet]. [cited 2015 Nov 18]. Available from: http://www.fecoer.org/download/Resoluci%C3%B3n 2048 de 2015 Lista ER (2).pdf

3.             DURAND P. A NEW MUCOPOLYSACCHARIDE LIPIDSTORAGE DISEASE? Lancet [Internet]. 1966 Dec [cited 2015 Sep 1];288(7476):1313–4. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673666917181

4.             Gautschi M, Merlini L, Calza A-M, Hayflick S, Nuoffer J-M, Fluss J. Late diagnosis of fucosidosis in a child with progressive fixed dystonia, bilateral pallidal lesions and red spots on the skin. Eur J Paediatr Neurol [Internet]. Elsevier Ltd; 2014;18(4):516–9. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1090379814000397

5.             Chalès G, Guggenbuhl P. Mucopolisacaridosis y oligosacaridosis. EMC - Apar Locomot [Internet]. 2004 [cited 2015 Oct 20];37(4):1–8. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286935X04705341

6.             David Valle, Arthur L. Beaudet, Bert Vogelstein, Kenneth W. Kinzler. SE al. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease [Internet]. 2001 [cited 2015 Oct 20]. Available from: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971

7.             Michalski JC, Klein A. Glycoprotein lysosomal storage disorders: alpha- and beta-mannosidosis, fucosidosis and alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency. Biochim Biophys Acta [Internet]. 1999;1455(2-3):69–84. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10571005

8.             Winchester B. Lysosomal metabolism of glycoproteins. Glycobiology. 2005;15(6):1–15.

9.             Santra S, Ramaswami U. Lysosomal disorders. Paediatr Child Health (Oxford) [Internet]. Elsevier Ltd; 2011;21(2):76–9

10.           Koji I, Motohiro A, Toshinori N, Takashi M, Hiroko T, Shintaro O. A case of chronic infantile type of fucosidosis: Clinical and magnetic resonance image findings. Brain Dev. 2000;22(1):47–9.

11.           Willems PJ, Gatti R, Darby JK, Romeo G, Durand P, Dumon JE, et al. Fucosidosis revisited: A review of 77 patients. Am J Med Genet. 1991;38(1):111–31.

12.           Lin SP, Chang JH, De La Cadena MP, Chang TF, Lee-Chen GJ. Mutation identification and characterization of a Taiwanese patient with fucosidosis. J Hum Genet. 2007;52(6):553–6.

13.           Akagi M, Inui K, Nishigaki T, Muramatsu T, Kokubu C, Fu L, et al. Mutation analysis of a Japanese patient with fucosidosis. J Hum Genet. 144(5):323–6.

14.           Mathijssen IB, Henneman L, van Eeten-Nijman JMC, Lakeman P, Ottenheim CPE, Redeker EJW, et al. Targeted carrier screening for four recessive disorders: High detection rate within a founder population. Eur J Med Genet [Internet]. Elsevier Masson SAS; 2015;58(3):123–8.

15.           Kingma SDK, Bodamer O a., Wijburg F a. Epidemiology and diagnosis of lysosomal storage disorders; challenges of screening. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab [Internet]. Elsevier Ltd; 2015;29(2):145–57.

16.           Gálvez Marcela., Rivera Carolina., Prieto Juan. Uribe Alfredo., Fonseca Dora. y Mateus Heidi. Identificación de mutaciones nuevas en pacientes Colombianos Con fucosidosis. Memorias XIII Congreso de Genética Humana. Cali, Colombia 2014.

17.           Asociación Colombiana de Genética Humana. Genética médica y dismorfología. Resumen XIII Congreso Colombiano de Genética Humana y VII Congreso Internacional. Colombia. Latin American Journal of Human Genetics. Volumen 2 N° 1, 2014. Disponible en: http://www.latinhumangenetics.com/pdfs_documents/LatinHuman_9resumenes.pdf

18.           Clarke JTR. Recognition and Management of Lysosomal Storage Diseases in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2009;15(6):126–46.

19.           Bielicki J, Muller V, Fuller M, Hopwood JJ, Anson DS. Recombinant canine alpha-l-fucosidase: expression, purification, and characterization. Mol Genet Metab. 2000;69(1):24–32.

20.           Krivit W. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of lysosomal and peroxisomal metabolic diseases. Springer Semin Immunopathol. 2004;26(1-2):119–32.

21.           Miano M, Lanino E, Gatti R, Morreale G, Fondelli P, Celle ME, et al. Four year follow-up of a case of fucosidosis treated with unrelated donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27(7):747–51.

22.           Beck M. New therapeutic options for lysosomal storage disorders: Enzyme replacement, small molecules and gene therapy. Hum Genet. 2007;121(1):1–22.

23.           Mamourian AC, Hopkin JR, Chawla S, Poptani H. Characteristic MR spectroscopy in fucosidosis: in vitro investigation. Pediatr Radiol [Internet]. 2010 Aug [cited 2016 Mar 28];40(8):1446–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20336288

24.           Lundblad A, Lundsten J, Norden NE, Sjoblad S, Svensson S, Ockerman P-A, et al. Urinary Abnormalities in Fucosidosis. Characterization of a Disaccharide and Two Glycoasparagines. Eur J Biochem [Internet]. 1978 Feb;83(2):513–21. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1432-1033.1978.tb12118.x

25.           Lake B, Young E, Winchester B. Prenatal Diagnosis of Lysosomal Storage Diseases. 1998;8(10):133–49.

26.           Groener J, Graaf F, Poorthuis B, Kanhai H. Prenatal diagnosis of lysosomal storage diseases using fetal blood. [Internet]. Prenatal diagnosis. 1999. p. 930–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10521818.